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te el programa de fase III (ver sección 4.2). Experiencia postcomercialización: las reacciones adversas notificadas espontáneamente en la experiencia postcomercialización fueron de naturaleza y frecuencia similares a las del perfil de seguridad descrito durante el programa de fase III. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: La mayoría de las mujeres (74,6%) que participaron en los estudios de la fase III tuvieron su siguiente periodo menstrual en la fecha prevista o con un margen de ± 7 días, mientras que el 6,8% tuvo la menstruación más de 7 días antes de lo previsto y el 18,5% tuvo un retraso de más de 7 días sobre la fecha prevista para el inicio de la menstruación. El retraso superó los 20 días en el 4% de las mujeres. Una minoría (8,7%) de mujeres presentó sangrado intermenstrual con una duración media de 2,4 días. En la mayoría de los casos (88,2%), esas pérdidas se describieron como manchado. Solo el 0,4% de todas las mujeres que recibieron ellaOne en los estudios de la fase III declararon un sangrado intermenstrual copioso. En los estudios de la fase III, 82 mujeres participaron más de una vez en el estudio y, por tanto, recibieron más de una dosis de ellaOne (73 mujeres participaron dos veces y 9, tres veces). En estas mujeres no se observaron diferencias de seguridad en cuanto a la incidencia y la intensidad de los acontecimientos adversos, el cambio en la duración o el volumen de la menstruación o la incidencia de sangrado intermenstrual. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram. es. 4.9. Sobredosis. Se tiene muy poca experiencia con sobredosis por acetato de ulipristal. Se han usado, sin problemas de seguridad, dosis únicas de hasta 200 mg en mujeres. Esas dosis, que son altas, fueron bien toleradas; no obstante, en esas mujeres el ciclo menstrual se acortó (las hemorragias uterinas aparecieron 2-3 días antes de lo esperado) y en algunas de ellas la duración de las hemorragias se prolongó, aunque no fueron de una cantidad excesiva (“manchado”). No existen antídotos y todo tratamiento adicional debe centrarse en los síntomas. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS . 5.1. Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéuti- co: Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, anticonceptivos de urgencia. Código ATC: G03AD02. El acetato de ulipristal es un modulador sintético selectivo y activo por vía oral de los receptores de la progesterona, que actúa uniéndose con gran afinidad a los receptores de la progesterona humana. Cuando se utiliza como anti- concepción de urgencia, su mecanismo de acción es la inhibición o el retraso de la ovulación mediante la supresión de la liberación masiva de LH. Los datos farmacodinámicos demuestran que incluso cuando se administra inme- diatamente antes del momento previsto de la ovulación (cuando los niveles de LH ya han comenzado a subir), el acetato de ulipristal es capaz de posponer la ruptura folicular durante al menos 5 días en el 78,6% de los casos (p < 0,005 vs. levonorgestrel y vs. placebo) (ver Tabla). Bloqueo de la ovulación 1,§ Placebo n=50 Levonorgestrel n=48 Acetato de ulipristal n=34 Tratamiento antes de la liberación masiva de LH n=16 (0,0%) n=12 (25,0%) n=8 (100%); p < 0,005* Tratamiento después de la liberación masiva de LH pero antes del pico de LH n=10 (10,0%) n=14 (14,3%); NS† n=14 (78,6%); p < 0,005* Tratamiento después del pico de LH n=24 (4,2%) n=22 (9,1%); NS† n=12 (8,3%); NS* 1: Brache et al, Contraception 2013; §: definido como la presencia de un folículo dominante intacto cinco días después del tratamiento en fase folicular tardía; *: en comparación con levonorgestrel; NS: no estadísticamente significativo; †: en comparación con placebo. El acetato de ulipristal tiene una elevada afinidad por los receptores de los glucocorticoides y, en vivo, se han observado efectos antiglucocorticoides en animales. Sin embargo, no se ha observado ese mismo efecto en el ser humano ni siquiera tras repetir la administración de la dosis diaria de 10 mg. Presenta una afinidad mínima por los receptores androgénicos y carece de afinidad por los receptores humanos de estrógenos o mineralocorticoi- des. Los resultados de dos ensayos controlados independientes y aleatorios (véase la Tabla) demostraron que la eficacia del acetato de ulipristal no es inferior a la del levonorgestrel en mujeres que solicitaron anticoncepción de urgencia entre 0 y 72 horas después de mantener relaciones sexuales sin protección o de producirse un fallo del anticonceptivo utilizado. Cuando se combinaron los datos de ambos ensayos mediante meta-análisis, el riesgo de embarazo con el acetato de ulipristal se reducía significativamente en comparación con el correspondiente al levonorgestrel (p = 0,046). Ensayo controlado aleatorio Tasa de embarazo (%) en un plazo de 72 h tras relaciones sexuales sin protección o fallo del anticonceptivo 2 Razón de probabilidad [95% CI] del riesgo de embarazo, del acetato de ulipristal vs levonorgestrel 2 Acetato de ulipristal Levonorgestrel HRA2914-507 0,91 (7/773) 1,68 (13/773) 0,50 [0,18-1,24] HRA2914-513 1,78 (15/844) 2,59 (22/852) 0,68 [0,35-1,31] Meta-análisis 1,36 (22/1617) 2,15 ( 35/1625) 0,58 [0,33-0,99] 2 Glasier et al, Lancet 2010. Existen dos ensayos que proporcionan datos sobre la eficacia de ellaOne empleado hasta 120 horas tras mantener relaciones sexuales sin protección. En un ensayo clínico abierto, realizado con mujeres que solicitaron anticoncep- ción de urgencia y fueron tratadas con acetato de ulipristal entre 48 y 120 horas después de mantener relaciones sexuales sin protección, se observó una tasa de embarazo del 2,1% (26/1241). Por otra parte, el segundo ensayo comparativo descrito arriba también proporciona datos sobre 100 mujeres tratadas con acetato de ulipristal de 72 a 120 horas tras las relaciones sexuales sin protección en las que no se registraron embarazos. Datos limitados y no concluyentes derivados de ensayos clínicos sugieren una posible tendencia hacia una menor eficacia anticon- ceptiva del acetato de ulipristal para pesos corporales o IMC altos (ver sección 4.4). Del meta-análisis de los cuatro estudios clínicos realizados con acetato de ulipristal que se presenta a continuación se excluyeron las mujeres que mantuvieron relaciones sexuales adicionales sin protección. IMC (kg/m 2 ) Bajo Peso 0-18,5 Normopeso 18,5-25 Sobrepeso 25-30 Obesidad 30- Nº total 128 1.866 699 467 Nº embarazos 0 23 9 12 Tasa de embarazos 0,00% 1,23% 1,29% 2,57% Intervalo de confianza 0,00-2,84 0,78-1,84 0,59-2,43 1,34-4,45 Un estudio observacional de postcomercialización en el que se evaluó la eficacia y la seguridad de ellaOne en adolescentes (de 17 años de edad o menos) no mostró diferencias en cuanto a su perfil de seguridad y eficacia en comparación con mujeres adultas (de 18 años de edad o más). 5.2. Propiedades farmacocinéticas. Absor- ción: Tras la administración oral de una dosis única de 30 mg, el acetato de ulipristal se absorbe rápidamente, alcanzando una concentración plasmática máxima de 176 ± 89 ng/ml aproximadamente 1 hora (0,5-2,0 h) después de la ingestión, y con un AUC 0-∞ de 556 ± 260 ng.h/ml. La administración de acetato de ulipristal con un desayuno rico en grasas dio lugar a una disminución de la C máx media media de casi un 45%, una T máx diferida (de una media- na de 0,75 horas a 3 horas) y una AUC 0-∞ media un 25% mayor que cuando se administró en ayunas. Los resultados obtenidos para el metabolito activo monodesmetilado fueron similares. Distribución: El acetato de ulipristal se une en un alto porcentaje (> 98%) a las proteínas plasmáticas como la albúmina, la glucoproteína ácida alfa-1 y las lipoproteínas de alta densidad. El acetato de ulipristal es un compuesto lipófilo que se distribuye en la leche materna; su excreción diaria media es de 13,35 μg [0-24 horas], 2,16 μg [24-48 horas], 1,06 μg [48-72 horas], 0,58 μg [72-96 horas] y 0,31 μg [96-120 horas]. Los datos in vitro indican que el acetato de ulipristal puede ser un inhibidor del transportador BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama) a nivel intestinal. No es probable que los efectos del acetato de ulipristal sobre la BCRP tengan consecuencias clínicas. El acetato de ulipristal no es sustrato de OATP1B1 ni de OATP1B3. Biotransformación /eliminación: El acetato de ulipristal es metabolizado en su mayor parte a derivados monodesmetilados, didesmetilados e hidroxilados. El metabolito monodesmetilado es farmacológicamente activo. Los datos in vitro indican que su metabolización está mediada principalmente por la CYP3A4 y, en menor medida, por la CYP1A2 y la CYP2A6. Se estima que la semivida terminal del acetato de uli- pristal en el plasma tras la administración de una dosis única de 30 mg es de 32,4 ± 6,3 horas, con un aclaramiento medio (CL/F) de 76,8 ± 64,0 l/h tras la administración oral. Poblaciones especiales: No se han realizado estudios farmacocinéticos con acetato de ulipristal en mujeres con insuficiencia renal o hepática. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios no clínicos no indican riesgos especiales para el ser humano según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad. La mayoría de los resultados obtenidos en los estudios de toxicidad general estuvieron relacionados con su mecanismo de acción como modulador de la progesterona y de los receptores de los glucocorticoides, observándose actividad an- tiprogesterona con exposiciones similares a las concentraciones terapéuticas. La información obtenida de estudios de toxicidad para la reproducción es limitada debido a la ausencia de medidas de la exposición en esos estudios. El acetato de ulipristal tiene efectos embrioletales en ratas, en conejos (en dosis repetidas superiores a 1 mg/kg) y en monos. Se desconoce la seguridad para el embrión humano a esas dosis repetidas. No se han observado efectos te- ratógenos con dosis suficientemente bajas como para mantener la gestación en las especies animales. Los estudios de carcinogenia llevados a cabo (en ratas y ratones), mostraron que el acetato de ulipristal no es un carcinógeno. 6. DATOS FARMACÉUTICOS . 6.1. Lista de excipientes: Lactosa monohidrato; Polividona K30; Croscarme- losa sódica; Estearato de magnesio. 6.2. Incompatibilidades: No procede. 6.3. Periodo de validez: 3 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación: Conservar por debajo de 25 °C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Conservar el blíster en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. 6.5. Naturaleza y contenido del envase: Blíster de PVC-PE-PVDC-aluminio con 1 comprimido. La caja contiene un blíster con 1 comprimido. 6.6. Precauciones especiales de eliminación : Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Laboratoire HRA Pharma. 15, rue Béranger. F-75003 Paris-Francia. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/09/522/001. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 15 de mayo de 2009. Fecha de la última renovación: 20 de mayo de 2014. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Fecha de la última revisión: 09/12/2016. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medica- mentos http://www.ema.europa.eu Condiciones de dispensación: Medicamento no sujeto a prescripción médica. Medicamento no incluido en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud. Presentación y precio: ellaOne 30 mg comprimido, 1 comprimido, C.N. 663554, PVP IVA: 26,90 € MedDRA Reacciones adversas (frecuencia) Sistema de clasificación de órganos Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Mialgia, Dolor de espalda Trastornos del aparato reproductor y de la mama Dismenorrea, Dolor pélvico, Sensibilidad en los senos Menorragia, Flujo vaginal, Desórdenes menstruales, Metrorragia, Vaginitis, Sofocos, Síndrome premenstrual Prurito genital, Dispareunia, Rotura de quiste ovárico, Dolor vulvovaginal, Hipomenorrea* Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Cansancio Escalofríos, Malestar, Pirexia Sed * Síntoma que también podría estar relacionado con un embarazo no diagnosticado (o complicaciones relaciona- das)